Hjelpe meg! Det er det største antallet monstre som noen gang har vært samlet! Bland de ekle uhyrene med Scooby-Doo og resten av Mystery Inc.-gjengen og du har oppskriften på familiemoro. En maskert skurk herjer i byen Coolsville. Han har en monstermaskin som lager levende versjoner av Mystery Inc.-gjengens tidligere fiender, som for eksempel Titusenvoltspøkelset, Sukkerspinnballen, Skjelettmennene og Flygeøglespøkelset. Fred, Daphne, Shaggy, Velma og Scooby-Doo begynner å etterforske monsterutbruddet som får Shaggy og Scooby-Doo til å lure på hvilken rolle de egentlig spiller i Mystery Inc. Ivrige etter å bevise sine detektivferdigheter, klekker den evig skrubbsultne duoen ut en hemmelig plan for å løse mysteriet helt på egen hånd. Kan gjengen løse sin mest utfordrene sak? Skuespillerne Seth Green, Alicia Silverstone og Peter Boyle er også med på denne vanvittige monstergalskapen.